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Un bref coup d’œil sur les avancées de la recherche sur la maladie de Parkinson en 2018

26 novembre 2018

Cette année 2018 s’est avérée particulièrement riche pour les scientifiques travaillant sur la maladie de Parkinson. Que ce soit dans le domaine de la recherche fondamentale (pour acquérir de nouvelles connaissances sur les causes et les mécanismes de la maladie), ou en recherche clinique (directement avec des patients), cette année a apporté beaucoup de pistes d’espoir pour toute la communauté Parkinson.

Voyons en bref les 3 grands domaines de découvertes :

Nouvelles avenues thérapeutiques pour gérer les symptômes de la maladie

 

Amélioration des médicaments traditionnels

 

Depuis les années 1960, la lévodopa est le traitement de référence de la maladie de Parkinson. Malheureusement, son efficacité incroyable s’accompagne de fluctuations motrices et de dyskinésies induites après plusieurs années d’utilisation. Ces effets secondaires sont étroitement liés à la courte durée de vie de cette molécule dans notre organisme et à son mode d’absorption intestinale erratique.

De nombreuses recherches visent donc à allonger la durée d’efficacité du produit et/ou à privilégier des modes d’administration non oraux. Ainsi, de nombreux nouveaux médicaments utilisent la traditionnelle combinaison lévodopa / carbidopa mais sous d’autres formulations qui leur permettent d’obtenir des durées d’action plus longues et donc, moins d’effets de fluctuations. D’autres options sont également évaluées, notamment les prodrogues qui sont assimilées de manière plus régulière dans le système digestif ou des nouvelles capsules contenant la lévodopa dans une structure pliée comme un accordéon qui libère le produit de manière beaucoup plus contrôlée.

Du côté des nouveaux dispositifs d’administration, des essais sont présentement réalisés pour évaluer l’efficacité et la sécurité de l’infusion d’un nouveau gel intrajejunal de lévodopa / carbidopa pour traiter les fluctuations motrices. D’autres recherches à des stades avancées de développement portent sur l’administration de lévodopa par voie sous-cutanée ou intra-pulmonaire. Certains de ces médicaments sont dans les dernières stades de test et devraient être disponibles sur le marché canadien dans les prochaines années.

Après plus de 50 années d’utilisation clinique comme traitement de référence des symptômes de la maladie de Parkinson, la lévodopa reste un produit d’actualité et de recherche. Mais ce n’est pas le seul, car la dopamine, ou son manque dans le cadre de la maladie de Parkinson, n’est qu’une partie de l’équation. Parmi tous les neurotransmetteurs qui contrôlent notre activité, certains modulent l’action de la dopamine. Ils vont donc « agir par la bande ». Par exemple, certains nouveaux médicaments vont activer la voie du glutamate, un neurotransmetteur excitateur, qui régule l’activité de la voie dopaminergique et ainsi, améliorer la disponibilité de la dopamine et réduire les épisodes de dyskinésie. Ces molécules fonctionnent en combinaison avec la lévodopa, ou les autres agents agonistes dopaminergiques, pour améliorer la qualité de vie des patients.

Plus proche de nous dans le temps, deux nouveaux produits visant à réduire le nombre d’épisodes off chez les patients avancés seront prochainement disponibles au Canada (Movapro®, sous forme d’injection sous-cutanée et KynMobi® sous forme de film).

Mais la recherche ne s’arrête pas à la gestion des symptômes moteurs. Depuis plusieurs années, les voix des patients et de leurs proches aidants ont largement fait évoluer le focus de la recherche de la gestion des symptômes moteurs vers l’amélioration globale de la qualité de vie et du traitement des symptômes non moteurs.

Ainsi, de nombreux essais cliniques, souvent conçus en collaboration avec des patients, sont en cours de réalisation. Les plus prometteurs touchent les sphères des troubles cognitifs, l’anxiété, les désordres psychologiques et la constipation.

 

Utilisation des cellules souches

 

Pendant de nombreuses années, la recherche sur les cellules souches a été porteuse d’espoir dans la communauté Parkinson. Son principe, très simple en apparence, consiste à remplacer les neurones dopaminergiques morts chez les patients par des neurones tout neufs, issus de cellules souches (des cellules non différenciées qui ont le potentiel de devenir n’importe quel type de cellule, de foie, de rein ou de neurone, par exemple).

Malheureusement, les enjeux éthiques liés à l’utilisation de cellules d’embryons et le manque d’activité dopaminergique des cellules transplantées ont ralenti les recherches dans ce domaine dans les 5 dernières années.

Aujourd’hui, la communauté scientifique a réussi à dépasser l’enjeu moral en utilisant des cellules de peau ou des cellules sanguines à la place des cellules embryonnaires, puis à les transformer en cellules souches et finalement en neurones dopaminergiques.

D’autre part, les chercheurs ont nettement amélioré les méthodes de culture de ces neurones pour qu’une fois transplantés, ils conservent leur activité dopaminergique à un niveau thérapeutique et ne redeviennent pas des cellules souches.

Les chercheurs ont accumulé une expérience incroyable dans ce domaine qui désormais s’ouvre à la recherche chez les humains. C’est ce type de thérapie innovatrice qui a fait la une dans le cadre d’un essai de phase I au Japon (essai d’innocuité sur un nombre très limité de personnes non atteintes).

Ce type de recherche a non seulement le potentiel de modifier la progression de la maladie mais également celui d’être utilisé pour la médecine personnalisée. Des cellules de la peau d’un patient pourraient être transformées en neurones dopaminergiques pour évaluer directement en laboratoire l’efficacité de nouvelles molécules thérapeutiques.

Utilisation de la thérapie génique

 

Cette option consiste à demander aux cellules de notre organisme de produire elles-mêmes des molécules actives contre la maladie, plutôt que de les administrer aux patients.

Au travers de virus et d’autres technologies moléculaires, du nouveau matériel génétique est inséré dans l’information déjà contenue dans le noyau de nos cellules. Ainsi, des neurones pourraient produire plus de dopamine ou diminuer la production d’alpha-synucléine, une protéine dont l’agrégation est responsable de la mort des neurones.

Un des avantages majeurs de cette option est son activité très limitée d’un point de vue physiologique. Non seulement la molécule produite par les cellules est produite localement, mais contrairement aux médicaments administrés, elle ne se diffuse pas partout dans l’organisme en causant des effets indésirables.

Nouvelles avenues thérapeutiques pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie

 

Réutilisation de médicaments existants pour d’autres maladies

 

Ces produits sont déjà disponibles sur le marché canadien qui sont par contre approuvé pour traiter d’autres maladies (ex : cancer, diabète). Cependant, leur mécanisme d’action suggère une efficacité sur les symptômes ou la progression de la maladie de Parkinson. Par contre, nous ne possédons pas de données sur l’efficacité réelle de ces produits, ni sur leur innocuité chez les personnes qui vivent avec la maladie de Parkinson et qui devraient être exposées à ces produits sur le long terme. Des études doivent donc être menées. L’avantage, c’est que toutes les études de toxicité faîtes sur des animaux ont déjà été réalisées. Ceci rapproche donc ces médicaments de leur mise sur le marché.

On compte plus de 8 médicaments en Phase II et un essai majeur en phase III. Ces médicaments sont principalement issus de la recherche en cancérologie et en diabétologie, car ils interagissent avec la voie dopaminergique qui est déficiente dans le Parkinson.

Bien que disponible sur le marché canadien, l’utilisation de ces produits est non recommandée puisqu’il n’existe pas encore suffisamment de données pour démontrer leur efficacité ni leur innocuité chez les patients qui vivent avec la maladie de Parkinson.

Ciblage spécifique de la protéine alpha-synucléine

 

L’alpha-synucléine est une protéine que l’on retrouve normalement dans les neurones du cerveau. La fonction normale de cette protéine est encore inconnue. Cependant, on sait qu’elle participe à la mort des neurones, notamment en prenant une forme anormale, puis en s’agrégeant en petits amas, les corps de Lewy. Les neurones sont alors incapables d’éliminer ces déchets cellulaires qui finissent par faire mourir la cellule.

Les nouvelles thérapies visent alors plusieurs cibles : 1) la réduction de la production de cette protéine, 2) la prévention de son repli dans sa forme anormale, 3) et finalement, la facilitation de son élimination.

Deux types de traitement sont en cours d’évaluation dans des essais cliniques : Injection d’immunoglobulines (anticorps fabriqués en laboratoire ou par des animaux) qui vont directement aller « attaquer » les agrégats de protéine. Dans ce cas, on parle d’immunisation passive, car notre système immunitaire n’est pas directement mis à contribution.

D’autre part, un vaccin est en cours de test pour évaluer si notre propre système immunitaire est capable de produire ses anticorps qui iront « lutter » contre les amas d’alpha-synucleine et les faire disparaître. Dans ce cas, c’est de l’immunité active.

Ciblage des gènes GBA & LRRK2

 

Les gènes GBA et LRRK2 sont responsables de près de 10% des cas de maladie de Parkinson. De nombreux travaux de recherche visent à comprendre comment l’activation de ces gènes produit la maladie dans des familles entières.

L’étude génétique de la maladie de Parkinson est cruciale, car même si le nombre de cas de Parkinson entièrement attribuables à la génétique est relativement faible, ces études nous permettent de mieux cerner les mécanismes génétiques et moléculaires sous-jacents à la maladie, même sa forme idiopathique (dont on ne connaît pas les causes). Une fois ces mécanimes mieux compris, les chercheurs auront alors la possibilité de travailler sur des interventions ciblées et précoces pour stopper le développement de la maladie.

Meilleures méthodes de diagnostic et surveillance de l’évolution de  la maladie

 

Diagnostic précoce de la maladie

 

Aujourd’hui, le diagnostic de la maladie de Parkinson est essentiellement clinique. Il repose sur l’appréciation de symptômes moteurs par le neurologue. Malheureusement, ce diagnostic intervient alors que la maladie  a déjà beaucoup progressé et que plus de 50% des neurones dopaminergiques sont morts.

Il y a un intérêt important à développer de nouvelles technologies qui permettront de diagnostiquer la maladie à des stades plus précoces à l’aide de biomarqueurs (résultats objectifs issus d’analyse de laboratoire ou d’imagerie). En effet, plus nous serons capables de diagnostiquer la maladie en amont, plus nous pourrons développer des nouvelles approches thérapeutiques pour traiter la maladie. Il est d’ailleurs probable que ces interventions précoces permettent de stopper l’évolution de la maladie avant que les dommages causés deviennent trop importants et irréversibles.

Il existe une quantité d’études basées sur la recherche des  combinaisons de symptômes non moteurs qui pourraient être utilisées pour diagnostiquer précocement la maladie. Par exemple, l’association entre les rêves agités et la perte d’odorat est un prédicteur précoce de la maladie. Des tests non invasifs tels que l’évaluation de la symétrie de la motricité faciale ont également montré un fort pouvoir prédictif.

D’autre part, d’autres technologies sont à l’étude pour mieux définir ce qu’est la maladie de Parkinson, notamment la résonance magnétique, la détection d’alpha-synucléine dans des biopsies de peau ou de muqueuse intestinale, ou l’analyse de la rétine de l’œil.

Surveillance de l’évolution de la maladie

 

La télémédecine et les thérapies virtuelles sont en train de devenir des alliés indispensables des professionnels de la santé. Imaginez des capteurs, dans votre téléphone intelligent ou directement dans vos vêtements, qui enregistrent vos symptômes moteurs et les fournissent à votre médecin qui peut alors ajuster votre médication.

Dans un système de santé toujours plus débordé, ces technologies peuvent être très efficaces pour améliorer l’accès aux soins. Ainsi, une équipe de recherche a mis au point une thérapie comportementale pour traiter les épisodes dépressifs des personnes qui vivent avec la maladie de Parkinson. Ce genre de thérapie virtuelle offre un très grand potentiel pour des personnes pour lesquelles la mobilité devient problématique sur un territoire aussi grand que le Québec.

Toutes ces avenues de recherche sont extrêmement prometteuses et nous laissent entrevoir une meilleure compréhension de la maladie, de ses causes, de son mécanisme d’évolution. Elles nous offrent de nouvelles avenues de traitement des symptômes, mais également des pistes pour enrayer sa progression.

Visitez notre >> Centre info Parkinson

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