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Coup d’œil sur les avancées de la recherche sur la maladie de Parkinson en 2019

11 décembre 2019

Cette année 2019 s’est avérée particulièrement riche pour les chercheurs travaillant sur la maladie de Parkinson. Que ce soit dans le domaine de la recherche fondamentale (pour acquérir de nouvelles connaissances sur les causes et les mécanismes de la maladie), ou en recherche clinique (directement avec des patients), cette année a apporté beaucoup de pistes d’espoir pour toute la communauté Parkinson.

Pourquoi la recherche sur le Parkinson n’avance pas aussi rapidement que nous le souhaiterions ?

 

Avant de revoir les grandes avancées de la recherche, il est pertinent de comprendre pourquoi la recherche sur le Parkinson avance si lentement. Voici quelques explications:

Tous les patients qui vivent avec la maladie de Parkinson sont différents. Il est donc difficile de développer un médicament qui répond aux besoins de tout le monde.

Beaucoup de recherches cliniques sont en cours et sont porteuses d’espoir. Cependant, tous les ans de nombreux essais concluent à l’inefficacité des traitements testés, et ce, pour plusieurs raisons:

    • Le diagnostic de la maladie de Parkinson ne repose sur aucun test de biomarqueur (ex: prise de sang, imagerie). C’est un diagnostic clinique difficile. Jusqu’à 20% des personnes enrôlées dans les essais n’ont pas un Parkinson classique. Ainsi, ces nouveaux traitements ne leur sont pas destinés et la réponse moyenne sur l’ensemble de la population qui participe à l’étude est négative.
    • La maladie de Parkinson peut être considérée comme plusieurs maladies combinées, qui présente des symptômes et des causes différentes selon les individus. Ainsi, ces nouveaux médicaments testés peuvent fournir une bonne réponse chez certains patients mais être sans efficacité chez d’autres. Encore une fois, la réponse moyenne dans la population peut-être négative.
    • La médecine personnalisée qui vise à donner des traitements individualisés aux patients selon leurs besoins semble particulièrement indiquée pour le traitement du Parkinson. Cependant, mettre au point ces traitements pour de petits groupes de patients prend beaucoup de temps car il est difficile de les recruter pour des essais cliniques (il n’y en a beaucoup). De plus, l’industrie pharmaceutique perçoit souvent ces traitements comme peu rentables puisqu’ils visent des populations très réduites. Elle a donc moins d’incitatif à développer ce type de traitement.
    • Finalement, la maladie de Parkinson évolue, dans la majorité des cas, de manière lente. L’évaluation de l’efficacité des nouveaux traitements prend donc beaucoup de temps et requière de le recrutement de nombreux patients dans les études. C’est la raison pour laquelle de nombreux chercheurs travaillent à trouver des marqueurs précis, rapides, et sensibles de l’évolution de la maladie.

Cependant, les chercheurs ont de mieux cerné ces problématiques ces dernières années afin d’accélérer le processus de développement de nouveaux médicaments.

Nouvelles avenues thérapeutiques pour ralentir ou stopper la progression de la la maladie

Lors des dernières années, la recherche sur le Parkinson s’est principalement focalisée sur la gestion des symptômes de la maladie. Cette année est une année particulièrement prometteuse en terme de recherche sur des médicaments qui vont modifier le cours de la maladie.

Ciblage spécifique de la protéine alpha-synucléine

 

L’alpha-synucléine est une protéine que l’on retrouve normalement dans les neurones du cerveau. La fonction normale de cette protéine est encore inconnue. Cependant, on sait qu’elle participe à la mort des neurones, notamment en prenant une forme anormale, puis en s’agrégeant en petits amas, les corps de Lewy. Les neurones sont alors incapables d’éliminer ces déchets cellulaires qui finissent par faire mourir la cellule.

Les nouvelles thérapies visent alors plusieurs cibles : 1) la réduction de la production de cette protéine, 2) la prévention de son repli dans sa forme anormale, 3) et finalement, la facilitation de son élimination.

Deux types de traitement sont en cours d’évaluation dans des essais cliniques : Injection d’immunoglobulines (anticorps fabriqués en laboratoire ou par des animaux) qui vont directement aller « attaquer » les agrégats de protéine. Dans ce cas, on parle d’immunisation passive, car notre système immunitaire n’est pas directement mis à contribution. Cinq traitements sont en cours d’évaluation d’efficacité et de sécurité. C’est très prometteur.

D’autre part, un vaccin est en cours de test pour évaluer si notre propre système immunitaire est capable de produire ses anticorps qui iront « lutter » contre les amas d’alpha-synucléine et les faire disparaître. Dans ce cas, c’est de l’immunité active.

Finalement, trois médicaments à prendre par voie orale sont en cours d’évaluation pour leur effet d’élimination des agrégats d’alpha-synucléine.

Ciblage des gènes LRRK2 et GBA

Les gènes GBA et LRRK2 sont responsables de près de 10% des cas de maladie de Parkinson. De nombreux travaux de recherche visent à comprendre comment l’activation de ces gènes produit la maladie dans des familles entières.

LRKK2

L’activation pathologique du gène LRKK2 augmente les risques de développer la maladie de Parkinson. C’est la mutation la plus commune chez les personnes qui ont la maladie de Parkinson. L’activation de ce gêne est possible chez tous les individus. C’est d’ailleurs un des gênes activé par les pesticides qui peuvent induire la maladie de Parkinson.

Une fois le gène activé, il code pour la production d’une protéine LRKK2. Les traitements vont donc viser à réduire la production de cette protéine ou empêcher son activité. Deux médicaments sont des phases avancées de recherche. Ce sont des médicaments qui sont présentement utilisés en oncologie, donc leur temps de développement pourrait être réduit puisque leur sécurité a déjà été étudiée dans le passé.

GBA

La mutation GBA est présente chez 5% des personnes qui vivent avec la maladie de Parkinson. C’est historiquement la mutation la mieux connue.Cette mutation entraîne une surproduction d’une substance toxique. Plusieurs médicaments sont en cours d’évaluation pour réduire la production de cette substance. Un médicament de thérapie génique est même en cours de développement pour réparer directement le gêne affecté.

Réutilisation de médicaments existants pour d’autres maladies

Ces produits sont déjà disponibles sur le marché canadien et sont approuvés pour traiter d’autres maladies (ex : cancer, diabète). Cependant, leur mécanisme d’action suggère une efficacité sur les symptômes ou la progression de la maladie de Parkinson.

Ces médicaments existants présentent de nombreux avantages:

  • Les études de toxicité faîtes sur des animaux ont déjà été réalisées. Ceci rapproche donc ces médicaments de leur mise sur le marché pour le Parkinson.
  • Les études de sécurité sur des volontaires sains ont également réalisée. Donc, on peut directement passer aux études sur des volontaires qui ont la maladie de Parkinson.

Par contre, ces médicaments doivent être évalués correctement dans la population Parkinson. Ceci peut poser quelques challenges:

  • Ces médicaments n’étaient souvent pas destinés à traverser la barrière hémato-encéphalique pour rejoindre le cerveau. Il faut alors trouver de nouveau moyens d’administration ou modifier la molécule.
  • Ces médicaments n’étaient pas destinés à une population âgée pour qui les doses d’efficacité mais surtout de sécurité sont différentes. Il faut donc refaire des études pour trouver la dose qui convient aux personnes qui vivent avec la maladie de Parkinson.
  • Ces médicaments sont souvent sur le marché depuis longtemps. Ils sont devenus génériques. C’est à dire que le brevet est devenu public et donc, que l’industrie pharmaceutique n’a pas d’intérêt à effectuer de nouvelles recherches sur ces molécules.

On compte plus de 8 médicaments en Phase II et un essai majeur en phase III. Ces médicaments sont principalement issus de la recherche en cancérologie et en diabétologie, car ils interagissent avec la voie dopaminergique qui est déficiente dans le Parkinson.

Combien de temps peut prendre le développement d’un médicament?

Pour être disponible sur le marché Canadien, un médicament doit passer par plusieurs types d’études qui vont apporter la preuve de son innocuité (sécurité) et de son efficacité.

Tout d’abord, les médicaments vont être essayés sur des animaux (études toxicologiques), pour sur des volontaires sains (étude de phase I) pour évaluer la sécurité. Ensuite, les médicaments sont évalués sur un nombre limité de personnes malades (phase II). Ces deux phases peuvent prendre de 4 à 6 ans. Si ces essais sont concluants, alors les médicaments sont étudiés sur un plus grand nombre d’individus et sur l’ensemble de la planète. Ce sont des essais de phase III qui prennent également 4 à 6 ans.

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